Доквир таблетки покрытые пленочной оболочкой 300мг+200мг №30

Доквир — это комбинированный противовирусный препарат, используемый для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции.

Тенофовира дизопроксила фумарат - 300,0 мг; Эмтрицитабин - 200,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Ядро: лактозы моногидрат - 72,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 245,0 мг; карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 35,0 мг; кроскармелоза натрия - 60,0 мг; гидроксипропилметилцеллюлоза Е 15 (гипромеллоза Е 15) - 9,0 мг; магния стеарат - 9,0 мг.
Пленочная водорастворимая оболочка: гидроксипропилметилцеллюлоза Е 5 (гипромеллоза Е 5) - 14,0 мг; макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000) - 1,8 мг; титана диоксид - 4,0 мг; полисорбат 80 - 0,2 мг.

Комбинированный противовирусный препарат с фиксированными дозами тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.
Тенофовир - аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.
Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. И тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5'-трифосфатом и дезоксицитидин 5'-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.
При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.
Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС50 составила 0.04-8.5 мкмоль. В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС50 находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).
Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС50 находилась в пределах от 0.0013 до 0.64 мкмоль (0.0003-0.158 мг/мл).
Эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС50 составила 0.007-0.075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 составила 0.007-1.5 мкмоль).
В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/1 аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.
Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Одна таблетка препарата биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата натощак и с пищей Cmax тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 ч и от 0.5 до 4.1 ч соответственно. В результате приема таблеток комбинированного препарата с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом AUC и Cmax тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.
Тенофовира дизопроксила фумарат
После приема внутрь у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Cmax тенофовира в сыворотке достигается через 1 ч после приема натощак и через 2 ч после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.
Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
После однократного приема препарата внутрь T1/2 тенофовира составляет примерно 17 ч.
Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.
Эмтрицитабин
После приема внутрь отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных Cmax эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а AUC при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10±3.1 ч×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 ч после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC90 - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.
Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.
In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.
Метаболиты эмтрицитабина включают 3-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 ч. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 ч.
Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.
Доклинические данные по безопасности
Тенофовира дизопроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в ЖКТ при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозе вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.
Эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности. В исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
Назначение препарата Доквир должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.
Дозы
Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.
Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки.
Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Доквир и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата Доквир прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.
Если в течение 1 часа после приема препарата Доквир возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Доквир, то еще одну таблетку принимать не следует.

- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами;
- лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности;
- в сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.

- повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
- детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена);
- детский возраст до 18 лет;
- пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек;
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена);
- период грудного вскармливания;
- одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин;
- одновременный прием с адефовиром;
- у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбцией;
- применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин).

- у пациентов с сахарным диабетом;
- у пациентов в возрасте старше 65 лет;
- у пациентов с нарушением функции почек;
- у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус; нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом;
- у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты;
- совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован;
- противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В;
- пациентам с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин);
- пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.

Беременность
Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата Доквир во время беременности.
Период грудного вскармливания
Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата Доквир, приводятся ниже (Таблица 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от >1/1000 до < 1/100) и редко (от >1/10000 до < 1/1000).
Тенофовира дизопроксил фумарат
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; нечасто - гипокалиемия; редко - лактацидоз.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит; редко - жировая дистрофия печени, гепатит.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - нарушения функции почек, в т.ч. острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в т.ч. острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.
Прочие: очень часто - астения.
Эмтрицитабин
Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.
Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.
Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница, нарушения сна.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - повышение активности амилазы, в т.ч. панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия, повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - везикулярно-буллезная, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, изменение цвета кожи.
Аллергические реакции: часто - крапивница; нечасто - ангионевротический отек.
Прочие: очень часто - повышение активности креатинкиназы; часто - боли, астения.
Нежелательные реакции, представленные ниже, могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.
Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в т.ч. потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, дорсоцервикальное ожирение ("горб буйвола").
Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.
Синдром восстановления иммунитета. Могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.
До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества С04-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется.
Препарат не следует применять одновременно с адефовиром, т.к. в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.
При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимого лекарственного взаимодействия.
Атазанавир способен повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин получают атазанавир. При совместном назначении с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин рекомендуется принимать атазанавир в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг. Не следует принимать препарат одновременно с атазанавиром без ритонавира.
При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32% и 22% соответственно, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.
Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками. Необходимо избегать применения комбинации тенофовир+эмтрицитабин одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2).
С учетом того, что такролимус оказывает влияние на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.